El TP53 y el cáncer
En células sanas normales, la p53 es una proteína supresora de tumores que monitorea daños en el ADN y estrés celular, y que puede evitar la progresión tumoral.1,2 Existe una mutación en el gen que codifica para la proteína p53, TP53, que se encuentra frecuentemente en el cáncer en humanos y puede dar lugar a la pérdida o alteración de la función normal de la proteína p53 o a una mutación en esta proteína.3–6 La proteína p53 mutante tiene un papel importante en el cáncer, ya que altera la expresión génica de las células cancerosas y, por lo tanto, promueve el crecimiento, la supervivencia y la progresión del tumor.1,5,7–9
Referencias: 1. Kastenhuber ER, y col. Cell. 2017;170:1062–1078; 2. Blagih J, y col. J Cell Sci. 2020;133:jcs237453; 3. Levine AJ. Ann Rev Cancer Biol. 2019b;3:21–34; 4. Donehower LA, y col. Cell Rep. 2019;28:1370–1384.e1375; 5. Baugh EH, y col. Cell Death Differ. 2018;25:154–160;
6. Yue X, y col. J Mol Biol. 2017;429:1595–1606; 7. Alexandrova EM, y col. Cell Death Dis. 2017;8:e2661; 8. Mantovani F, y col. Cell Death Differ. 2019;26:199–212; 9. Roszkowska KA, y col. Int J Mol Sci. 2020;21:1334.
La mutación TP53 Y220C provoca la pérdida de la función normal de p53
La proteína mutante p53 Y220C forma un pequeño bolsillo en la superficie de la proteína p53, lo que hace que la proteína cambie su forma estructural y pierda su capacidad de unirse al ADN.1–6 Al causar una pérdida de la función normal de la proteína p53, la proteína mutante p53 Y220C puede conducir a la progresión tumoral y, por lo tanto, es un posible blanco terapéutico en ciertos tipos de cáncer.4–6
Impacto de la mutación TP53 Y220C en la proteína p53
Referencias: 1. Baugh EH, y col. Cell Death Differ. 2018;25:154–160; 2. Roszkowska KA, y col. Int J Mol Sci. 2020;21:1334; 3. Bouaoun L, y col. Hum Mutat. 2016;37:865–876; 4. Blanden AR, y col. Drug Discov Today. 2015;20:1391–1397; 5. Baud MGJ, y col. Eur J Med Chem. 2018;152:101–114;
6. Tang Y, y col. J Phys Chem B. 2021;125:10138–10148.
La mutación TP53 Y220C se encuentra en muchos tipos de tumores sólidos
La mutación TP53 Y220C se ha detectado en más de 30 tipos de tumores sólidos.1,2 De todos los tipos de tumores sólidos, el cáncer de ovario presenta la mayor frecuencia de mutaciones TP53 Y220C, seguido por el cáncer de páncreas, el cáncer de esófago y el cáncer de pulmón. Las pruebas de biomarcadores pueden identificar anomalías genómicas en el perfil tumoral.
Obtenga más información sobre los genes y el cáncer en la American Cancer Society.3
Frecuencia de la mutación TP53 Y220C en los tumores sólidos más frecuentes
Ovario
2,9%
Pulmón
1%
Mama
1%
Colorrectal
0,6%
Próstata
0,5%
Páncreas
1,4%
Gástrico/
esofágico
1,1%
Referencias: 1. Dumbrava EE, y col. Presentación oral en ASCO 2022, Chicago, EE. UU. Junio 3 al 7, 2022. 2. Bauer M, y col. Future Med Chem. 2019;11(19):2491–2504;
3. American Cancer Society. Biomarker Tests and Cancer Treatment. Consultado en marzo de 2023.
PC14586 está siendo investigado en cáncer TP53 Y220C positivo
PC14586 es un reactivador, primero en su clase, selectivo para la proteína mutante p53 Y220C.1,2 Actualmente, PC14586 está siendo investigado para el tratamiento de pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que presentan la mutación TP53 Y220C (o cáncer TP53 Y220C), incluidos entre otros, cáncer de ovario, de pulmón, de mama, colorrectal y de próstata.3-5
Referencias: 1. The Evaluation of PC14586 in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring a p53 Y220C Mutation. Disponible en: clinicaltrials.gov. Consultado en marzo de 2023; 2. Joerger AC, y col. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:15056–15061; 3. Dumble M, y col. Cancer Res. 2021;81:Abstract LB006; 4. Dumbrava EE, y col. Presentación oral en ASCO 2022, Chicago, EE. UU. Junio 3 al 7, 2022; 5. Schram A, y col. Presentación oral en AACR-NCI-EORTC 2023, Boston, EE. UU. Octubre 11 al 15, 2023.
Más información sobre estudios clínicos
Obtenga más información en el National Cancer Institute y la American Cancer Society.
Para obtener más información sobre PC14586 en el estudio PYNNACLE, visite clinicaltrials.gov.
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PC14586 es un fármaco en investigación que no ha sido aprobado por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) de EE. UU. ni por ninguna otra agencia reguladora para el tratamiento del cáncer.
MA-586-0015 December 2023